TABRECTA 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120

Tabrecta est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une mutation qui entraine le saut de l'exon 14 au niveau du gène du facteur de transition mésenchymato-épithéliale (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Evaluation du statut des altérations conduisant à un saut de l'exon 14 de MET

Lors de la détection de la présence d'altérations conduisant au saut de l'exon14 de MET à partir d'échantillons de tissus ou de plasma, il est important de choisir un test valide et robuste pour éviter les résultats faux négatifs ou faux positifs. Concernant, les caractéristiques des tests utilisés dans les essais cliniques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie

Des cas de PID/pneumopathie, dont certains d'évolution fatale, sont survenus chez les patients traités par Tabrecta (voir rubrique Effets indésirables). La recherche d'une PID/Pneumopathie doit être effectuée immédiatement chez tout patient qui présente une apparition ou une aggravation des symptômes respiratoires (p. ex. : dyspnée, toux, fièvre). Tabrecta doit être immédiatement suspendu chez les patients qui présentent une suspicion de PID/pneumopathie et définitivement arrêté si aucune autre cause potentielle de la PID/pneumopathie n'est identifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets hépatiques

Des cas d'élévation des transaminases sont survenus chez les patients traités par Tabrecta (voir rubrique Effets indésirables). Un bilan de la fonction hépatique (y compris des ALAT, des ASAT et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si cliniquement indiqué. Chez les patients qui présentent des élévations des transaminases ou de la bilirubine, des bilans plus fréquents doivent être effectués. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre temporairement, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Tabrecta arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Élévations des enzymes pancréatiques

Des cas d'élévation des taux d'amylase et de lipase sont survenus chez les patients traités par Tabrecta (voir rubrique Effets indésirables). Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés au début du traitement, puis régulièrement pendant le traitement par Tabrecta. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, Tabrecta doit être temporairement suspendu, la dose doit être réduite ou définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats issus des études menées sur les animaux et compte tenu de son mécanisme d'action, Tabrecta peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte, en raison de sa fœtotoxicité et de sa tératogénicité (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus si Tabrecta est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Tabrecta. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Tabrecta et au moins 7 jours après la dernière dose. Avant de débuter le traitement par Tabrecta, il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes ou non.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires sexuelles enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient débuter une grossesse doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par Tabrecta et au moins 7 jours après la dernière dose.

Risque de photosensibilité

Sur la base des résultats issus des études menées sur les animaux, il existe un risque potentiel de réactions de photosensibilité associé à Tabrecta (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans l'étude GEOMETRY mono-1, il était recommandé aux patients de limiter l'exposition directe aux rayonnements ultraviolets pendant le traitement par Tabrecta et d'adopter les mesures de protection suivantes : utilisation d'écran solaire sur les parties du corps exposées, port de vêtements de protection et de lunettes de soleil. Ces mesures doivent être maintenues pendant au moins 7 jours après la dernière dose.

Interactions avec d'autres médicaments

Il existe un risque potentiel d'interactions médicamenteuses avec Tabrecta soit en tant qu'auteur de l'interaction soit victime de celle-ci (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'œdème périphérique (67,5 %), les nausées (44,4 %), la fatigue (34,4 %), l'augmentation de la créatinémie (33,8 %), les vomissements (25,0 %), la dyspnée (22,5 %), la diminution de l'appétit (21,3 %) et les douleurs dorsales (20,6 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents sont l'œdème périphérique (14,4 %), l'augmentation de la lipase (9,4 %), l'augmentation des ALAT (8,1%), la fatigue (8,1 %), la dyspnée (6,9 %) et l'augmentation de l'amylase (5,6 %).

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 35 des 160 patients (21,9 %) ayant reçu Tabrecta. Les effets indésirables graves observés chez > 2 % des patients comprenaient la dyspnée (5,6 %), PID/pneumopathie (5,0 %), l'infection cutanée bactérienne (3,1 %) et l'œdème périphérique (2,5 %).

Des interruptions de traitement ont été rapportées chez 81 des 160 patients (50,6 %). Les effets indésirables ayant nécessité une interruption de traitement comprenaient : l'œdème périphérique (15,0 %), l'augmentation de la créatininémie (11,3 %), l'augmentation de la lipase (8,1 %), les nausées (8,1 %), l'augmentation des ALAT (6,3 %), la fatigue (5,6 %), l'augmentation de l'amylase (5,0 %), les vomissements (5,0 %), la dyspnée (3,8 %), l'augmentation de la bilirubine sanguine (3,1 %) et l'augmentation des ASAT (3,1 %).

Des réductions de dose ont été rapportées chez 49 des 160 patients (30,6 %). Les effets indésirables ayant nécessité des réductions de dose comprenaient l'œdème périphérique (16,3 %), l'augmentation des ALAT (5,0 %), une augmentation de la créatinine sanguine (3,8 %), la fatigue (3,1 %) et les nausées (2,5 %).

Un arrêt définitif a été rapporté chez 19 des 160 patients (11,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt définitif de Tabrecta étaient : la PID/pneumopathie (3,8 %) l'œdème périphérique (2,5 %), l'augmentation des ALAT (1,3 %), l'augmentation des ASAT (1,3 %), l'augmentation de la bilirubine sanguine (1,3 %), l'augmentation de la créatinine sanguine (1,3 %), l'augmentation de la lipase (1,3 %), l'augmentation de l'amylase (0,6 %), la fatigue (0,6 %) et l'urticaire (0,6 %).

Tableau listant les effets indésirables

La sécurité de Tabrecta a été évaluée chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, dans une étude pivot de phase 2, mondiale, prospective, multi cohorte, non randomisée, en ouvert (GEOMETRY mono-1), dans toutes les cohortes (N = 373), indépendamment de leur statut en matière de traitement antérieur ou de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues identifiés chez 160 patients présentant une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 exposés au capmatinib à la dose recommandée, tandis que les fréquences des variations des paramètres biologiques sont basées sur l'aggravation d'au moins un grade par rapport à la valeur initiale (classification selon les critères CTCAE version 4,03). Le profil de sécurité pour tous les patients de GEOMETRY mono-1 (N=373) et pour les patients présentant une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14(N=160) est comparable. La durée médiane d'exposition au capmatinib dans la cohorte de patients MET-mutés était de 34,9 semaines (intervalle : 0,4 à 195,7 semaines).

Parmi les patients ayant reçu capmatinib, 55,0 % ont été exposés au médicament pendant au moins 6 mois et 36,3 % pendant au moins un an.

Les effets indésirables observés pendant les études cliniques (tableau 3) sont listés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante utilise la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 Effets indésirables observés chez les patients (N = 160) présentant des mutations de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 dans l'étude GEOMETRY mono-1 (date limite de recueil des données : 30 août 2021)

Description des effets indésirables particuliers

PID/pneumopathie

Des PID/pneumopathie de tout grade ont été rapportés chez 12 des 160 patients (7,5 %). Des cas de PID/pneumopathie de grade 3 ont été rapportés chez 7 patients (4,4 %), dont un cas fatal de pneumopathie lié au traitement (0,6 %) et un cas fatal de pneumonie organisée (0,6%). Une

PID/pneumopathie est survenue chez 6 des 63 patients (9,5 %) ayant des antécédents de radiothérapie et chez 6 des 97 patients (6,2 %) n'ayant pas reçu de radiothérapie antérieure. Tabrecta a été arrêté chez six patients (3,8 %) en raison d'une PID/pneumopathie. La majorité des PID/pneumopathies sont apparues dans les 3 premiers mois de traitement environ. Le délai médian d'apparition d'une PID/pneumopathie de grade 3 ou plus était de 7,0 semaines (intervalle : 0,7 à 88,4 semaines).

Effets hépatiques

Des augmentations des ALAT/ASAT de tout grade ont été rapportés chez 24 des 160 patients (15,0 %). Des augmentations des ALAT/ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 13 des 160 patients (8,1 %) traités par Tabrecta. Tabrecta a été arrêté chez deux patients (1,3 %) en raison d'augmentations des ALAT/ASAT. La plupart des augmentations des ALAT/ASAT sont apparues dans les 3 premiers mois de traitement environ. Le délai médian d'apparition des augmentations des ASAT/ALAT de grade 3 ou plus était de 6,4 semaines (intervalle : 2,1 à 17,9 semaines).

Augmentation des enzymes pancréatiques

Des augmentations de tout grade de l'amylase et de la lipase ont été rapportées chez 27 des

160 patients (16,9 %). Des augmentations de l'amylase/lipase de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 18 sur 160 patients (11,3 %) traités avec Tabrecta. Tabrecta a été arrêté chez trois patients (1,9 %) en raison d'augmentations de l'amylase/lipase. Le délai médian d'apparition des augmentations de l'amylase et de la lipase de grade 3 ou plus était de 10,1 semaines (intervalle : 2,3 à 68,0 semaines).

Œdème périphérique

Des œdèmes périphériques de tout grade ont été rapportés chez 108 des 160 patients (67,5 %). Cet effet indésirable inclut les TP suivants : œdème périphérique, qui était le plus fréquent avec 65,0% et gonflement périphérique qui est survenu chez 4,4 % des patients. Un œdème périphérique de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 23 des 160 patients (14,4 %) traités par Tabrecta. Quatre patients (2,5 %) ont arrêté Tabrecta à cause d'un œdème périphérique. Le délai médian d'apparition d'un œdème périphérique de grade 3 ou supérieur était de 24,3 semaines (intervalle : 1,4 à 86,9 semaines).

Populations particulières

Personnes âgées

Sur les 160 patients présentant des mutations de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 de MET dans l'étude GEOMETRY mono-1 qui ont reçu 400 mg deux fois par jour de capmatinib, 85 % avait

65 ans ou plus, et 4,4 % avait 85 ans ou plus. La fréquence des événements de grade ≥3 augmentait avec l'âge. Les événements graves liés au traitement étaient plus fréquents chez les patients âgés de ≥65 à <75 ans (22 %) et les patients âgés de ≥85 ans (28,6 %) en comparaison aux patients âgés de ≥75 à <85 ans (8,5 %) et aux patients de moins de 65 ans (8,3 %), bien que cette comparaison soit limitée par la petite taille de l'échantillon chez les patients âgés de ≥85 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT le début du traitement , il est indispensable de réaliser une recherche de la mutation de l'exon-14 de MET effectuée selon une méthode validée.
SURVEILLANCE AVANT le traitement :
- Clairance de la créatinine.
- Transaminases (ALAT, ASAT).
- Bilirubine totale.
- Fonction pancréatique (taux d'amylase et de lipase).
- Test de grossesse (le cas échéant).
SURVEILLANCE PENDANT le traitement :
- Numération formule sanguine et taux de plaquettes, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique,
- Tous signes évocateurs d'un oedème périphérique (prise de poids, gonflements).
- Apparition ou aggravation des symptômes respiratoires :dyspnée, toux, fièvre.
Un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques.
Chez les patients qui présentent des élévations des transaminases ou de la bilirubine, des bilans plus fréquents doivent être effectués.
- La fonction pancréatique doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.
CONSEILLER de limiter l'exposition directe aux rayonnements ultraviolets et d'utiliser une protection solaire sur les parties du corps exposées, port de vêtements de protection et de lunettes de soleil pendant le traitement et au moins 7 jours après la dernière dose.
INFORMER LES FEMMES EN AGE DE PROCREER d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et au moins 7 jours après la dernière dose.
INFORMER LES PATIENTS DE SEXE MASCULIN  ayant des partenaires sexuelles enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient débuter une grossesse d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et au moins 7 jours après la dernière dose.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une méthode efficace de contraception (méthodes avec un résultat de taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement par Tabrecta et au moins 7 jours après la dernière dose.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires sexuelles enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient débuter une grossesse doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par Tabrecta et au moins 7 jours après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du capmatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base des résultats issus des études menées chez l'animal et compte tenu de son mécanisme d'action, capmatinib est susceptible de provoquer des malformations graves chez l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Tabrecta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec capmatinib.

Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes ou non avant de commencer le traitement par Tabrecta.

Allaitement

On ne sait pas si le capmatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel après l'administration de Tabrecta. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du capmatinib ou de ses métabolites dans le lait animal. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Tabrecta et au moins 7 jours après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de capmatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité avec capmatinib n'a été menée chez les animaux.

Le capmatinib est métabolisé par l'enzyme CYP3A4 et l'aldéhyde-oxydase. Le risque d'interaction médicamenteuse via l'aldéhyde-oxydase n'a pas été évalué car il n'existe pas d'inhibiteurs approuvés cliniquement significatifs.

Effet des autres médicaments sur Tabrecta

Inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez des sujets sains, la co-administration d'une dose unique de 200 mg de capmatinib et de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A (200 mg une fois par jour pendant 10 jours), a augmenté de 42 % l'ASC_inf du capmatinib, sans modification de sa C_max par rapport à l'administration du capmatinib seul. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler tout effet indésirable lors de la co-administration de Tabrecta et d'inhibiteurs puissants du CYP3A, y compris mais pas uniquement, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, l'association lopinavir/ritonavir, la néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole.

Inducteurs puissants du CYP3A

Chez des sujets sains, la co-administration d'une dose unique de 400 mg de capmatinib et de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A (600 mg une fois par jour pendant 9 jours), a diminué de

67 % l'ASC_inf du capmatinib et a diminué de 56 % sa C_max par rapport à l'administration du capmatinib seul. Les diminutions de l'exposition au capmatinib peuvent réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. La co-administration de Tabrecta et d'inducteurs puissants du CYP3A, y compris mais pas uniquement, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum)doit être évitée. Le recours à un médicament alternatif n'induisant pas ou peu le CYP3A doit être envisagé.

Inducteurs modérés du CYP3A

Des simulations à l'aide de modèles pharmacocinétiques physiologiques (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) ont prédit que la co-administration d'une dose de 400 mg de capmatinib et de l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A (600 mg par jour pendant 20 jours), entraînerait une diminution de 44 % de l'ASC_0-12h du capmatinib et une diminution de 34 % de sa C_max à l'état d'équilibre par rapport à l'administration du capmatinib seul. Les diminutions de l'exposition au capmatinib peuvent réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. Il convient d'être prudent lors de la co-administration de Tabrecta et d'inducteurs modérés du CYP3A.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

Le capmatinib montre une solubilité pH-dépendante et devient peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Chez des sujets sains, la co-administration d'une dose unique de 600 mg de capmatinib et du rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (20 mg une fois par jour pendant 4 jours), a diminué de 25 % l'ASC_inf du capmatinib et a diminué de 38 % sa C_max par rapport à l'administration du capmatinib seul. Il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le capmatinib et les médicaments réducteurs de l'acide gastrique se produisent, car la co-administration de rabéprazole n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition au capmatinib.

Effets de Tabrecta sur les autres médicaments

Substrats des enzymes CYP

Une inhibition modérée de CYP1A2 a été observée lors de la co-administration du capmatinib et de caféine, substrat sensible du CYP1A2. La co-administration de capmatinib (400 mg deux fois par jour) et de caféine a augmenté de 134 % l'ASC_inf de la caféine. Si le capmatinib est co-administré avec des substrats de CYP1A2 à marge thérapeutique étroite, comme la théophylline et la tizanidine, une réduction de la dose du médicament co-administré peut être requise.

Le risque que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le capmatinib et les substrats de CYP3A se produisent est peu probable, car la co-administration de capmatinib n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition au midazolam (substrat de CYP3A).

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)Chez les patients atteints de cancer, la co-administration de la digoxine (substrat de la P-gp) et de multiples doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a augmenté de 47 % l'ASC_inf de la digoxine et a augmenté de 74 % sa C_max par rapport à l'administration de la digoxine seule. Chez les patients atteints de cancer, la co-administration de la rosuvastatine (substrat de BCRP) et de multiples doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a augmenté de 108 % l'ASC_inf de la rosuvastatine et a augmenté de 204 % sa C_max par rapport à l'administration de la rosuvastatine seule. La co-administration de Tabrecta et d'un substrat de P-gp ou de BCRP peut augmenter l'incidence et la sévérité des effets indésirables de ces substrats. Il convient d'être prudent lors de la co-administration de Tabrecta et de substrats de P-gp (digoxine, dabigatran, étexilate, colchicine, sitagliptine, saxagliptine et posaconazole) ou de BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, pravastatine, mitoxantrone et sulfasalazine). Si le capmatinib est co-administré avec des substrats de P-gp ou de BCRP à marge thérapeutique étroite, une réduction de la dose du médicament co-administré peut être requise.

Le traitement par Tabrecta doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des traitements anticancéreux.

Les patients doivent être sélectionnés pour le traitement par Tabrecta sur la base de la présence d'altérations génétiques conduisant à une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 dans les échantillons de tissu tumoral ou de plasma, détectée à l'aide d'un test validé. Si aucune altération génétique n'est détectée dans l'échantillon de plasma, le tissu tumoral doit être analysé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La posologie recommandée de Tabrecta est de 400 mg par voie orale deux fois par jour, pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être poursuivi en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles et aussi longtemps que le patient retire un bénéfice clinique du traitement.

En cas d'oubli d'une dose de Tabrecta ou de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose pour compenser, mais prendre la dose suivante à l'heure prévue.

Modifications de la posologie

Le tableau 1 présente le schéma de réduction de la posologie pour la prise en charge des effets indésirables en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.

Tableau 1 Schéma de réduction de la posologie de Tabrecta

Les doses de Tabrecta en dessous de 200 mg deux fois par jour n'ont pas été évaluées dans les essais cliniques.

Les recommandations de modifications de la posologie de Tabrecta en cas de survenue d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 Modifications de la posologie de Tabrecta pour la prise en charge des effets indésirables

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Il convient d'être prudent chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère car Tabrecta n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tabrecta chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Tabrecta doit être pris par voie orale deux fois par jour pendant ou en dehors des repas. Il est recommandé aux patients ayant des difficultés à avaler de prendre Tabrecta avec de la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers pour s'assurer que la totalité de la dose est administrée.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le médicament dans son emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Il existe une expérience limitée concernant le surdosage dans les études cliniques avec Tabrecta. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des mesures générales de support ainsi qu'un traitement symptomatique doivent être mis en place en cas de suspicion de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX17.

Mécanisme d'action

Le capmatinib est un inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (autophosphorylation et phosphorylation déclenchée par le ligand facteur de croissance hépatocytaire HGF [hepatocyte growth factor]), la phosphorylation médiée par MET des protéines de signalisation en aval, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses METdépendantes.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

Le capmatinib n'a pas allongé l'intervalle QT de manière cliniquement significative après l'administration de Tabrecta à la dose recommandée.

Détection du statut d'un saut de l'exon 14 de MET

Dans GEOMETRY mono-1, les mutations de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 ont été déterminées en utilisant un test PCR qualitatif en temps réel (RT-PCR) conçu pour détecter la délétion de l'exon 14 de l'ARNm de MET dérivé de tissus humains fixés au formol et inclus en paraffine. Le test est indiqué comme une aide dans la sélection des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) dont les tumeurs portent une mutation MET provoquant la suppression de l'intégralité de l'exon 14 (141 bases) dans l'ARNm pour le traitement par capmatinib.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du capmatinib pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 (METex14) a été évaluée dans l'étude GEOMETRY mono-1 de phase II, prospective, multi-cohorte, non randomisée, en ouvert. Les patients (N = 373) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement antérieur et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients porteurs d'une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 (N = 160) ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET, indépendamment de l'amplification de MET. Les données d'efficacité démontrée de capmatinib sont issues des cohortes 4 et 6 qui ont recruté 100 patients précédemment traités.

Dans les cohortes MET-muté, les patients atteints d'un CBNPC éligibles ne devaient pas présenter de mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (pas de délétions de l'exon 19 et de mutations par substitution L858R de l'exon 21), et devaient présenter un statut négatif pour la kinase du lymphome anaplasique ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) et une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 avec au moins une lésion mesurable d'après la version 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ainsi qu'un indice de performance (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques au niveau du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou avaient nécessité une augmentation des doses de corticoïdes au cours des 2 semaines précédentes pour la prise en charge des symptômes au niveau du SNC, les patients présentant une maladie cardiaque cliniquement significative non contrôlée ou les patients prétraités par un inhibiteur de MET ou d'HGF n'étaient pas éligibles pour l'étude.

Dans les cohortes MET-muté, un total de 100 patients adultes précédemment traités atteints d'un

CBNPC localement avancé ou métastatique et porteurs d'une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 ont été inclus et traités par Tabrecta. Les patients avaient reçu 1 ou 2 lignes de traitement systémique pour leur maladie avancée, à l'exception de 3 patients (3,0 %) qui avaient reçu 3 lignes de traitement avant de recevoir capmatinib. La durée médiane d'exposition au capmatinib était de 27,9 semaines.

Les patients ont poursuivi leur traitement jusqu'à la survenue d'une progression documentée de la maladie, d'une intolérance au traitement ou jusqu'à ce que l'investigateur évalue que le traitement n'apportait plus de bénéfice clinique au patient

Les données démographiques des patients précédemment traités étaient les suivantes : 56 % de femmes, âge médian de 70 ans (intervalle : 49 à 90 ans) ; 29 % des patients âgés de 75 ans ou plus ;

73 % de caucasiens ; 24 % d'asiatiques ; 1,0 % de patients noirs ; 59 % des patients n'avaient jamais fumé ; 37 % des patients étaient d'anciens fumeurs, 78 % présentaient un adénocarcinome ; 26 % avaient un IP ECOG de 0 ; 73 % avaient un IP ECOG de 1 et 17 % présentaient des métastases au niveau du SNC. La majorité des patients (62 %) avaient une maladie de stade IV. Quatre-vingt-onze pourcents des patients avaient reçu une chimiothérapie ; 86 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine ; 32 % avaient reçu une immunothérapie et 16 % avaient reçu 2 traitements systémiques.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (TRG) déterminé par un comité de revue indépendant en aveugle (CRIA) d'après les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire clé était la durée de réponse (DR) d'après le CRIA.

Les résultats d'efficacité de l'étude GEOMETRY mono-1 pour les patients présentant un CBNPC avec une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 précédemment traités sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4 Résultats d'efficacité effectuées par le CRIA chez les patients atteints d'un CBNPC avec une mutation de MET ayant entrainé un saut de l'exon 14 précédemment traités ayant reçu Tabrecta dans l'étude GEOMETRY mono-1 (Date de clôture du recueil des données : 30 août 2021)

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tabrecta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique sur le traitement des tumeurs malines du poumon (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le capmatinib a montré des augmentations dose-proportionnelles de l'exposition systémique (ASC_inf et C_max) sur l'ensemble de l'intervalle de doses testées (200 mg à 400 mg deux fois par jour). L'état d'équilibre est attendu au bout d'environ 3 jours après l'administration orale de capmatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour, avec une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 1,39 (coefficient de variation [CV] : 42,9 %). La variabilité inter-individuelle du C_max et de l'ASC_tau a été estimée à respectivement 38 % et 40 %.

Absorption

Chez les hommes, l'absorption est rapide après l'administration orale de capmatinib. Dans des conditions de jeûne, le pic des taux plasmatiques de capmatinib (C_max) a été atteint environ 1 à 2 heures (T_max) après une dose orale de 400 mg de capmatinib en comprimés chez des patients atteints d'un cancer. En l'absence de jeûne, T_max a été atteint après environ 4 à 6 heures. L'absorption des comprimés de capmatinib après administration orale est estimée à plus de 70 %.

Effet de la nourriture

La nourriture n'altère pas la biodisponibilité du capmatinib de façon cliniquement significative. Tabrecta peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lorsque le capmatinib a été administré avec de la nourriture chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg avec un repas riche en graisses a augmenté de 46 % l'ASC_inf du capmatinib et n'a pas modifié sa C_max par rapport à l'administration du capmatinib à jeun. L'ingestion d'un repas pauvre en graisses chez des sujets sains n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib.

Lorsque capmatinib a été administré à la posologie de 400 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'un cancer, l'exposition (ASC_0-12h) était similaire après l'administration du capmatinib avec de la nourriture et à jeun.

Distribution

Le capmatinib se lie à 96 % aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la concentration. Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre (Vee/F) est de 164 litres chez les patients atteints d'un cancer.

Le ratio sang/plasma était de 1,5 (intervalle de concentrations de 10 à 1 000 ng/ml), mais a diminué à 0,9 aux concentrations plus élevées (concentration de 10 000 ng/ml), ce qui indique une saturation de la distribution dans les érythrocytes.

Le capmatinib traverse la barrière hématoencéphalique (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo ont indiqué que le capmatinib est principalement éliminé par métabolisme médié par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 (40 à 50 %) et l'aldéhyde-oxydase (40 %). La biotransformation du capmatinib se fait essentiellement par des réactions métaboliques de phase I, notamment la C-hydroxylation, la formation de lactame, la N-oxydation, la N-désalkylation, la formation d'acide carboxylique et des combinaisons de ces réactions. Les réactions de phase II impliquent la glucurono-conjugaison des métabolites oxygénés. Le composant radioactif le plus abondant dans le plasma est le capmatinib sous fourme inchangée (42,9 % de l'ASC_0-12h de la radioactivité). Le principal métabolite circulant, M16 (CMN288), est pharmacologiquement inactif et représente 21,5 % de l'ASC_0-12h de la radioactivité dans le plasma.

Élimination

La demi-vie d'élimination effective (calculée d'après la moyenne géométrique du ratio d'accumulation) du capmatinib est de 6,54 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CLee/F) du capmatinib était de 19,8 litres/heure.

Le capmatinib est principalement éliminé par métabolisme, puis par excrétion fécale. Après une administration unique par voie orale d'une gélule de [14C]-capmatinib chez des sujets sains, 78 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces et 22 % dans l'urine. L'excrétion de capmatinib sous forme inchangée dans l'urine est négligeable.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune différence globale de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et 75 ans ou plus et les patients plus jeunes.

Effet de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et du poids

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au capmatinib.

 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à 89 ml/min) et 94 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 59 ml/min), l'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib. Tabrecta n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à 29 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une étude a été menée chez des patients non atteints de cancer et présentant différents degrés d'insuffisance hépatique d'après la classification de Child-Pugh, avec une dose unique de 200 mg de capmatinib. La moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASC_inf) du capmatinib a respectivement diminué d'environ 23 % et 9 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 6) et modérée (N = 8) et a augmenté d'environ 24 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 6) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (N = 9). L'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les relations exposition-réponse du capmatinib et l'évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique sont inconnues.

Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses

Interactions entre les enzymes et Tabrecta

Les études in vitro ont montré que le capmatinib est un inhibiteur de CYP2C8, de CYP2C9 et de CYP2C19. Le capmatinib a également montré une induction faible du CYP2B6 et du CYP2C9 dans des hépatocytes humains en culture. Des simulations à l'aide de modèles PBPK ont prédit que l'administration de capmatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour ne devrait pas entraîner d'interaction cliniquement significative via les CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19.

Interactions entre les transporteurs et Tabrecta

D'après les données in vitro, le capmatinib est un substrat de la P-gp, mais pas un substrat de la BCRP ni de la protéine associée à la multirésistance des médicaments MRP2 (multidrug resistance-associated protein). Le capmatinib n'est pas un substrat des transporteurs impliqués dans l'influx hépatique actif dans les hépatocytes humains primaires.

D'après les données in vitro, le capmatinib et son principal métabolite CMN288 ont montré une inhibition réversible des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K. Le capmatinib pourrait inhiber la MATE1 et la MATE2K aux concentrations cliniquement significatives.

D'après les données in vitro, le capmatinib a montré une inhibition réversible des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Toutefois, le capmatinib ne devrait pas entraîner d'inhibition cliniquement significative des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 compte tenu de la concentration obtenue à la dose thérapeutique. Le capmatinib n'est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1 et OAT3. Le capmatinib n'est pas un inhibiteur de la MRP2 in vitro.

Tabrecta n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité de l'administration répétée

Des signes évocateurs d'une toxicité au niveau du SNC (comme des tremblements et/ou convulsions) et des observations histopathologiques au niveau de la vacuolisation de la substance blanche dans les régions du thalamus/caudé/putamen du mésencéphale ont été observés chez des rats recevant des doses correspondant à ≥ 2,9 fois l'exposition clinique chez l'Homme basée sur l'ASC à la dose de 400 mg deux fois par jour. Aucun signe de toxicité au niveau du SNC ou d'anomalie cérébrale n'a été observé lors des études menées sur les singes cynomolgus. La pertinence des observations au niveau du SNC chez les rats est inconnue pour l'Homme.

Le capmatinib a traversé la barrière hémato-encéphalique chez le rat, avec un ratio d'exposition cerveau/sang (ASC_inf) d'environ 9 %.

Une infiltration sous-capsulaire de neutrophiles minime à légère et réversible, associée à une nécrose cellulaire isolée a été observée dans le foie de singes mâles traités pendant 13 semaines à une dose correspondant à ≥ 4,7 fois l'exposition clinique chez l'Homme basée sur l'ASC à la dose de 400 mg deux fois par jour.

Génotoxicité

Capmatinib n'est pas génotoxique d'après une série de tests standards in vitro et in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études du développement embryofœtal menées chez les rats et les lapins, le capmatinib s'est montré tératogène et fœtotoxique à des doses ne provoquant pas de toxicité maternelle. Chez les rats, une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l'incidence des portées et des fœtus présentant des malformations ont été observées avec une exposition maternelle correspondant à ≥ 0,89 fois l'exposition clinique attendue (basée sur l'ASC). Chez les lapins, des malformations des membres, des poumons et de la langue ont été observées avec une exposition maternelle correspondant à ≥ 0,025 fois l'exposition clinique attendue.

Photosensibilité

Des tests de photosensibilitation in vitro et in vivo avec le capmatinib ont suggéré une possible photosensibilisation avec le capmatinib.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé)

Tabrecta 150 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé brun-orange pâle, ovale, incurvé à bords biseautés, non sécable, portant l'inscription « DU » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face. Taille approximative : 18,3 mm (longueur) × 7,3 mm (largeur).

Tabrecta 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune, ovale, incurvé à bords biseautés, non sécable, portant l'inscription « LO » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face. Taille approximative : 20,3 mm (longueur) × 8,1 mm (largeur).

Plaquettes en PVC/PE/PVDC (polychlorure de vinyle/polyéthylène/polychlorure de vinylidène) recouvertes d'un opercule en aluminium.

Boîtes contenant 60 ou 120 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tabrecta 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du dichlorhydrate de capmatinib monohydraté équivalent à 150 mg de capmatinib.

Tabrecta 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du dichlorhydrate de capmatinib monohydraté équivalent à 200 mg de capmatinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Mannitol

Crospovidone

Povidone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Laurylsulfate de sodium

Pelliculage

Tabrecta 150 mg comprimés pelliculés

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Tabrecta 200 mg comprimés pelliculés

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)